溶血性尿毒症综合征（HUS）是一组表现为血栓性微血管病（TMA）的异质性疾病。这些疾病的特征是微血管中形成血栓，导致血小板减少、微血管性溶血性贫血（MAHA）和器官功能障碍，尤其是肾脏。

HUS 的分类基于其潜在的病理机制和触发因素，主要包括以下类型：

通常与产志贺毒素的大肠杆菌（Shiga toxin-producing E. coli, STEC）感染有关，特点是肠道感染后出现溶血性尿毒症，通常影响儿童和年轻人。

aHUS 是一组病因不明的 HUS，其中只有部分是由补体系统替代途径（AP）异常引起的，称为补体介导的非典型 HUS（CaHUS）。CaHUS 与补体调节蛋白的遗传性或获得性功能障碍有关，导致补体系统过度激活和 TMA 的形成。

补体系统激活是 CaHUS 的一个关键特征。在 CaHUS 的急性期，可以通过检测补体系统的生物标志物来确认疾病的活动性。这些生物标志物包括但不限于：

C3 和因子 B 水平：在 CaHUS 中，补体替代途径的激活导致 C3 和因子 B 水平通常降低，而它们的裂解产物 C3c 和 Bb 水平增加。

C5 和 properdin 水平：在补体终端途径的激活中，C5 和 properdin 水平下降，而 C5a 和可溶性 C5b-9（sC5b-9）水平升高。

补体活化产物：例如 C3 降解产物和 C4d，这些可以提供补体系统激活的非特异性证据。

尽管如此，大约 50% 的 CaHUS 患者的循环 C3 和 sC5b-9 水平可能是正常的，并且治疗后这些水平的变化并不总是一致的。因此，补体生物标志物的检测结果需要与其他临床和实验室数据结合起来，以提高诊断的准确性。

此外，论坛还讨论了一种基于细胞的体外检测方法，通过测量血清诱导的 C5b-9 在人微血管内皮细胞上形成的数量来评估补体激活水平。有助于区分 CaHUS 的急性期和缓解期，并可能在监测治疗反应和预测复发方面发挥作用。然而，这种检测方法目前在专业实验室之外并不普遍可用，且在一些复制研究中的效果并不一致，因此在临床管理中的使用需要谨慎。

CaHUS的遗传易感性主要涉及补体系统的基因突变，这些突变可以是失功能的或功能获得性的，导致补体系统的调节失衡。

补体调节因子的功能丧失突变：如补体因子 H（CFH）、补体因子 I（CFI）和膜辅因子蛋白（CD46）的突变，这些基因的突变通常会导致补体系统的失调，进而导致 TMA。

补体替代途径中促进性因子的功能获得突变：如补体因子 B（CFB）和补体 C3（C3）的突变。

此外，某些患者还可能存在基因重排或基因转换，尤其是 CFH 基因簇中的相关蛋白（如 CFHR1、CFHR3）的异常。这些基因突变的发现大大提高了 CaHUS 的诊断率，特别是在无法通过临床和补体检测确诊的病例中。

Eculizumab 和 Ravulizumab 是治疗 CaHUS 的主要 C5 抑制剂，通过抑制补体终末通路来阻止 TMA 的发生和进展。论坛讨论了如何优化 C5 抑制剂的治疗方案，以提高治疗效果并减少副作用，主要包括：

个性化剂量调整：论坛指出，患者的病情严重程度（如蛋白尿水平）会影响 C5 抑制剂的药代动力学特性，因此应根据患者的病情调整剂量。尤其是在出现大量蛋白尿的患者中，Eculizumab 可能通过尿液丢失，导致治疗无效，需调整剂量以维持疗效。同样，妊娠期患者由于药代动力学变化，也可能需要更高的剂量。

肾移植患者中 TMA 的管理是论坛讨论的另一个重要议题。 CaHUS 患者在肾移植后的复发率较高，尤其是携带高风险补体基因突变的患者。论坛指出，诊断和管理肾移植后 TMA 非常具有挑战性，因为 TMA 的典型特征（如微血管性溶血性贫血和血小板减少症）在移植后可能不明显，且 TMA 可能局限于移植肾中，只有通过肾活检才能诊断。

预防性使用 C5 抑制剂：对于已知有 CaHUS 病史且风险较高的肾移植患者，预防性使用 Eculizumab 已被证实能够显著降低移植肾复发率，并提高移植肾存活率。

在全球范围内，CaHUS 患者在获得诊断和治疗方面存在明显的不平等。

论坛特别强调，许多低资源国家的患者难以获得复杂的基因检测和补体生物标志物检测，更无法承担昂贵的 C5 抑制剂治疗，导致这些地区的患者往往未能得到及时、正确的诊断和治疗，预后较差。

论坛呼吁全球医疗界和制药行业加强合作，降低这些先进治疗手段的获取门槛，以改善全球范围内的健康不平等现象。

论坛确定了一些未来的研究重点领域，旨在提高 CaHUS 和其他 TMA 的诊断和治疗效果，主要包括：

基于病因的 TMA 重新命名体系：精确的分类和命名将有助于改善临床研究和治疗效果。

罕见基因变异的功能性研究：明确这些变异如何影响疾病进展和治疗反应。

Eculizumab 治疗的最佳持续时间：在确保疗效的前提下，确定合理的治疗时长，避免不必要的长期治疗。

抗补体因子 H 抗体阳性患者的治疗优化：研究 C5 抑制剂、血浆置换和免疫抑制药物的最佳组合方案。

新一代补体抑制剂的开发：如 Iptacopan 和 Crovalimab 等，可能为未来的治疗提供新的选择。

次生 TMA 的补体抑制治疗研究：明确补体抑制剂在非补体介导的 TMA 中的作用及效果。

肾移植患者的 C5 抑制剂停药可行性：确定高风险和低风险患者的不同管理策略。

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