▲GNE-987图解(图片来源:参考资料[2])
在癌症发展过程中,BRD4在转录和表观遗传调节中起到了关键作用。这款名为GNE-987的DAC分子将BRD4靶向降解剂与靶向CLL1的单克隆抗体连接,在急性髓系白血病(AML)的异种移植模型中表现出强力的剂量依赖性体内活性,而靶向CLL1的抗体或者未偶联的蛋白降解剂均未表现出体内活性。这些结果为DAC有效完成靶向递送,并且克服降解剂的不良药代动力学特征提供的首个概念验证。
除了靶向降解BRD4,科学家们也在尝试将DAC用于降解ERα、TGFβR2、GSPT1等多个靶点。其中,GSPT1(G1to S phase transition 1)是一种翻译终止因子,它的下调会造成多种肿瘤相关蛋白的异常表达,进而促进肿瘤细胞死亡。
2022年,Orum Therapeutics公司的抗体-GSPT1降解剂ORM-5029成为首个进入临床试验阶段的DAC候选药物,用于治疗HER2阳性实体瘤。利用Orum Therapeutics的双精度靶向蛋白降解(TPD2)平台,研究者可以将GSPT1蛋白降解剂与靶向HER2的单克隆抗体pertuzumab结合在一起,针对被认为“不可成药”的靶点进行治疗。在临床前研究中,相比于已有的ADC类药物,ORM-5029对HER2阳性细胞系的效力更优。
目前,DAC的研发仍处于较为初期的阶段。其中,OrumTherapeutics研发的两款GSPT1降解剂正处于1期临床试验阶段,其中包括ORM-5029,以及递送至CD33阳性肿瘤的ORM-6151分子。此外,艾伯维(AbbVie)研发的ABBV-787是另一款进入1期临床试验的DAC候选药物。ABBV-787同样靶向CD33阳性细胞,这项试验将在复发/难治性急性髓系白血病中检验药物的不良事件与最大耐受剂量。
在这项具有广阔应用前景的靶向蛋白降解新领域,药明康德同样走在了行业前列。2024年,药明康德建立了全新的DAC能力平台,为DAC药物的研发赋能。Orum Therapeutics公司的总裁及首席执行官SJLee博士在专访中谈到:“与药明康德的合作使得先导化合物优化周期缩短了几天,大大加快了药物发现工作。”
CRDMO极致赋能
从PROTAC到DAC,药明康德通过快速的平台建设与能力拓展,在靶向蛋白降解药物研发中扮演着重要的角色。自2021年起,药明康德在靶向蛋白降解领域的全球市场渗透率达到66%。这一数字的取得,离不开CRDMO模式的独特优势。
药明康德的CRDMO模式,为客户提供从研究(R)、开发(D)、到商业化生产(M)的一体化全流程服务。其中,R(研究)环节使得药明康德能够立于产业最上游,从前沿进展中捕捉创新分子机遇。在针对BRD4与GSPT1靶点的DAC早期研究中,均有药明康德赋能的身影。而D M(开发 生产)能力又意味着能从上至下打通产业全链条,实现“端到端”的助力,降低新药项目衔接的风险,同时提高推进速度,降低研发成本。
正如药明康德的愿景所言:让天下没有难做的药,难治的病。从PROTAC开始,靶向蛋白降解技术虽然起步不久,但在过去10年间已经迎来井喷式突破,很多曾经难以靶向的蛋白也有机会成为疾病治疗的新方向。我们期待,药明康德将继续赋能全球生物医药企业,助力靶向蛋白降解疗法的研发,为更多患者带来治愈曙光。
(转自:药明康德)
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